In 1249 bouwde Willem II van Villehardouin, de vorst van Achaea, een fort op de flanken van de berg Taigetos. Achaea was het vorstendom dat grotendeels de Peloponnesos besloeg. De natuurlijk begroeide en beschutte heuvel had de naam Myzithra en lag in de buurt van het oude Sparta. In de geschiedenis van het Byzantijnse Rijk speelde de nederzetting een belangrijke rol. Dit eindigde toen de Ottomanen in 1460 het gebied bezetten.

Vanaf 1262, toen de Byzantijnen in Mystras de macht overnamen, begonnen gouden tijden voor deze middeleeuwse vestingstad. De heuvel was bezaaid met huizen, villa's en paleizen, kerken en versterkte kloosters werden gebouwd en de stad was enorm dichtbevolkt. Op het hoogtepunt woonden in Mystras ruim 42.000 mensen. Twee stadsmuren beschermden de stad tegen ongewenste bezoekers. Aan het einde van de veertiende eeuw namen leden van de keizerlijke familie uit Constantinopel (het huidige Istanbul) hun intrek in Mystras. Deze twee families, de Kantakouzenoi en de familie Palaiologina, zorgden voor een enorme opleving in het despotaat. Mystras werd een belangrijk cultureel centrum dat zeer goede banden onderhield met Constantinopel. 

Hier, in Mystras, waren de kunsten en literatuur van groot belang. Deze werden gecultiveerd door belangrijke kunstenaars en wijze mannen. Zij zouden een significante rol spelen in de groei van humanistische studies en de evolutie van artistieke trends in het Europa van de vijftiende eeuw. Door alle verfraaiingen kreeg Mystras al snel de bijnaam het Griekse Florence. Ook op het gebied van industrie was deze stad belangrijk. Met name de zijde-industrie zorgde voor een mooie economische positie op deze heuvel.

Van 1460 tot 1687 waren de Ottomanen aan de macht in Mystras. Daarna volgden de Venetianen, die ook op de Akrokorinth en in Nafplio grote stappen zetten in de ontwikkeling van de Peloponnesos. Begin achttiende eeuw kwamen de Ottomanen terug aan de macht, maar in 1770 ging het definitief mis. 

Vroege filhellenen, voorvechters van de Griekse onafhankelijkheid, startten een opstand: de Orlovopstand of Orlofika. De Ottomanen huurden Albanezen in om de Grieken te verjagen. De rovers trokken Mystras binnen en zetten de stad in vuur en vlam. De meeste inwoners verhuisden van Mystras naar Sparta.

Op het overgebleven terrein van Mystras vinden we nog steeds veel resten van het oude centrum. Dichtbij de ingang vinden we de Metropolis, ofwel de kerk van de Heilige Dimitrios. De kerk stamt vermoedelijk uit de Byzantijnse tijd. De fresco's zijn gevarieerd in stijl en dateren terug naar verschillende periodes. Hiernaast vinden we het klooster van Vrontochion. Ook hier vinden de fresco's van hoge kwaliteit, die teruggrijpen op de kunst van Constantinopel. Ook de Agia Sofia, de heilige Sophia, is nog intact. Deze kathedraal kent nog inscripties van de eerste despoot van Mystras, Manuel Kantakouzenos. De volgende kerk die we zien is de Peribleptos. Deze kerk was verbonden met een grot in de rotsen.

Hoger op de flanken van de Myzithra zien we nog de oude citadelruïnes. Deze burcht kun je bezoeken door nog even een flink stuk door te klimmen.